钟南山:氯喹对患者有效，安全性不定

新冠大流行背景下，有效的药物和疫苗是终结这场疫情的关键。在目前临床使用的多种药物中，抗疟剂药物氯喹/羟氯喹的争议最大，科学界及世卫组织（WHO）对该疗法并不完全认可。

争议仍在继续。5月28日，国内综合性学术期刊《国家科学评论》（National Science Review, NSR）在线发表了中国工程院院士、著名呼吸病学专家钟南山等人领衔的一项研究，题为“Preliminary evidence from a multicenter prospective observational study of the safety and efficacy of chloroquine for the treatment of COVID-19”。 他们通过临床研究认为，氯喹治疗可缩短新冠排毒时间，且未观察到严重不良事件。

除钟南山之外，该项研究的通讯作者还包括中山大学附属第五医院院长、介入医学科主任单鸿教授，中山大学附属第五医院副院长、感染病防治中心主任夏瑾瑜教授，中山大学孙逸仙纪念医院呼吸与危重症医学科主任江山平教授，中科院广州生物医药与健康研究院学术院长裴端卿研究员等人。这是迄今为止关于磷酸氯喹治疗COVID-19的最大的临床研究。

该研究是一项多中心前瞻性观察研究，于2020年2月7日至3月8日在广东省11家医院和湖北省武汉市1家方舱医院开展。研究团队纳入了12家医院中年龄大于18岁且确诊为SARS-CoV-2感染的患者，排除了危重病例。入组患者口服磷酸氯喹500毫克，每日1次（半剂量）或2次（全剂量）。接受非氯喹治疗的患者作为对照组。

研究设置的主要终点为检测不到病毒RNA的时间。次要终点包括患者在第10天和第14天检测不到病毒RNA的比例、住院时间、发烧持续时间和不良事件。

在招募的233例患者中，共计197例患者（84.5%）完成氯喹治疗，纳入最终的分析；176例患者纳入历史对照组。氯喹组的中位数年龄为43岁，对照组中位数年龄为47.5岁。两组患者大多为中度症状患者（氯喹组93.4%；对照组89.2%）。

结果显示，在整个研究患者的分析中，氯喹组的患者比非氯喹组的患者到检测不到病毒RNA的时间更短（中位数的绝对差-5.4天；95% CI -6至-4；P

其次，在治疗开始后第10天和第14天，氯喹组检测不到病毒RNA的患者比例较高（分别为91.4%和95.9%），非氯喹组在这两个时间点分别为57.4%和79.6%。

在临床表现方面，研究团队发现，在出现发热症状的患者中，氯喹组比非氯喹组的发热持续时间更短。论文指出，值得注意的是，氯喹的退热作用也可能促成了这一结果。另外，研究观察到住院时间没有差异。氯喹组和非氯喹组均无患者死亡或入住ICU。

在安全性方面，研究期间，共有53例氯喹组患者（26.9%）和57例（32.4%）对照组患者报告不良事件。与对照组相比，氯喹组出现呕吐、腹胀、恶心、食欲下降、口渴等胃肠道反应的情况更为常见。氯喹组出现神经系统不良事件（包括头晕和睡眠紊乱）的患者比例高于非氯喹组。此外，氯喹组比非氯喹组更容易出现焦虑。

研究观察到，半剂量氯喹患者的不良事件比全剂量少（绝对比例差-40；95% CI -60至-29）。

研究还提到，磷酸氯喹的半衰期较长（20-60天），平均停留时间约为20天，它可能会产生累积效应。为了确定氯喹在COVID-19短期治疗中是否具有累积效应，研究团队测量了中山大学附属第五医院患者治疗期间和治疗结束后患者血清氯喹浓度。结果表明，在治疗期间，氯喹的平均血清浓度逐渐上升，最高达到1.80（±0.49）μmol / L；但在治疗结束后的28±1天内减少到0.13（±0.08）μmol / L。

研究团队在讨论环节指出，在这项研究中，他们发现氯喹组的患者病毒抑制的速度明显快于非氯喹组。即使剂量减半，氯喹的疗效仍然存在，“这些结果表明氯喹对COVID-19患者有效。”

值得注意的是，迄今为止，氯喹抗SARS-CoV-2的作用机制尚未明确。研究团队提到，截至目前，正在进行20多项氯喹或羟氯喹治疗COVID-19的有效性和安全性评价试验。最近发表的一项回顾性研究表明，在美国因COVID-19而住院的退伍军人中，不论是否使用阿奇霉素，羟氯喹均不能降低机械通气的风险。另一项观察性研究也表明，羟氯喹对气管插管或死亡的风险并无益处。

“与这些研究相比，我们的研究人群更年轻，需要通气的严重症状患者更少。因此，需要进行前瞻性随机试验，看结果是否可以复制。”研究团队写道。

研究团队在论文中还重点讨论了氯喹类药物的不良反应，“一直是社会关注的焦点。”他们认为，虽然它是一种古老的抗疟疾药物，但其在治疗COVID-19患者中的安全性仍不清楚。“在这项研究中，我们没有观察到氯喹患者的严重不良事件。在研究期间观察到的所有不良事件都是氯喹已知的副作用。”

总之，研究团队指出，“我们的初步证据表明，即使剂量减半，氯喹有可能缩短SARS-CoV-2病毒抑制的时间，缩短中度症状患者早期发热的持续时间。”他们同时强调，还需要进一步的随机研究以确定最佳剂量，评估其对重症病例的益处。

鉴于目前没有更好的选择，研究团队认为，“氯喹可以作为一种具有成本效益的治疗方法来对抗COVID-19大流行。”

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